2021年10月13日，由國藥醫工總院下屬的上海多米瑞生物技術有限公司技術團隊和正大天晴藥業集團有限公司聯合研制的“注射用多黏菌素E甲磺酸鈉”獲得國家藥品監督管理局的上市批準，為國內首仿產品。該產品按照化藥3類注冊申報，視同通過仿制藥質量和療效一致性評價。獲批適應癥為：用于敏感革蘭陰性菌引起的急性或慢性感染，特別是由銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌敏感株所致者；亦可用于疑為革蘭陰性菌所致嚴重感染的初始治療和敏感革蘭陰性桿菌感染的治療。

細菌耐藥問題已經構成了我國乃至全球的重大公共健康威脅，全球感染每年超5000萬人，每年死亡超100萬人。關注多重耐藥菌（MDR）治療、切實減少死亡風險已成為目前的重要問題，而當前可用于治療MDR感染的藥物極為有限，導致患者死亡率居高不下。多黏菌素E甲磺酸鈉作為國際使用最廣泛、循證證據最充分的多黏菌素，可全面覆蓋三類頑固耐藥菌（碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、腸桿菌），敏感性高，聯合治療可有效降低感染患者的死亡率。

多黏菌素類藥物屬于多肽類抗生素，已上市的品種有注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉和注射用硫酸黏菌素（多黏菌素E）3種，其中注射用硫酸黏菌素僅在我國被批準使用。多黏菌素E甲磺酸鈉是一種前藥，給藥后可在體內轉換為具有抗菌活性的多黏菌素E，這種獨特的藥效發揮方式，使其具有良好的臨床安全性和有效性。研究顯示，多黏菌素E甲磺酸鈉的耐藥率低至5%以下，而且與其他類抗生素或抗菌藥不會產生交叉耐藥性，是當前治療多重耐藥銅綠假單胞菌及其他革蘭氏陰性菌引起感染的首選藥物，也是國內臨床急需的超級抗生素。多黏菌素E甲磺酸鈉作為治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的“最后一道防線”，已成為抗感染領域的明星品種，越來越被國內外臨床關注和重視。

多黏菌素E甲磺酸鈉的原研公司為美國Par Sterile Products公司，最早于1970年6月在美國上市銷售，后相繼于1986年6月在歐盟、2015年5月在日本上市銷售。上海多米瑞生物技術有限公司馮軍團隊與正大天晴藥業集團股份有限公司于2007年立項聯合開發多黏菌素E甲磺酸鈉，該項目于2015年獲得國家“重大新藥創制”科技重大專項課題的支持。

“一個仿制藥項目的開發周期超過了14年，其研發難度可想而知?！被仡櫰鹫麄€項目的開發經歷，團隊負責人馮軍研究員言語中充滿了感慨，“多黏菌素E甲磺酸鈉的物質基礎異常復雜，組成成分多達近百個，因此被認為是迄今最復雜的抗生素之一，十幾年來我們始終直面困難、堅持研發、迎難而上。這個過程中我們研究團隊和正大天晴公司集中雙方力量進行科技攻關，面對面的技術討論會超過100多次，攻克了生產、分析、質控等相關的幾十個技術難題。我們不斷提升生產工藝和質量控制水平，為產品的成功上市打下了堅實的藥學研究基礎?！?/p>

部分工藝開發設備

藥物結構和組成的復雜性給生產工藝、質量控制和結構確證等研究帶來了極大的技術困難。該項目CMC負責人之一吳勇博士介紹說：“根據審評要求，我們將起始物料硫酸多黏菌素E的生產和質控納入到了原料藥的生產工藝進行控制，從源頭保證了生產供應鏈的穩定可控。通過多方面技術人員的通力合作，開發出了獨特高效的生產工藝中控方法和原料藥質量控制策略，保證了生產工藝的穩健性和產品批間質量一致性?！?/p>

馮軍研究員進一步介紹，國藥醫工總院與江蘇正大天晴公司通過深度合作，在多黏菌素類藥物的開發方面走在了國際最前沿。除了實現多黏菌素E甲磺酸鈉的成功首仿外，雙方還在此基礎上進一步開發出了活性更高、安全性更好的多黏菌素E2甲磺酸鈉，該品種于2018年取得臨床批件，目前正在華山醫院開展臨床研究。

（吳勇/文）